1482年﹝成宗13年﹞，內禁衛軍官徐天壽奉命賜毒藥予廢后尹氏﹝燕山君生母﹞。回家途中，不幸跌落山谷，幸得道士相救。道士預言天壽一生可悲，命運由三個女人支配，最終會被第三個女人所殺。此后十四年，燕山君繼位，天壽辭去內禁衛軍官之職，希望避開厄運；未料在溪邊遇到一位垂死姑娘﹝朴明伊﹞，天壽知道這位姑娘就是當天道士提及的第二個女人。
宿命安排，兩人結為連理，生下一女，名為長今。從此天壽帶著妻女歸隱為賤民。可惜命途多舛，1504年發生甲子士禍，燕山君下令搜捕當年參与殺母的所有人，天壽一家三口最終被迫分离。小長今失去父母，無處可去，幸得宮廷熟手姜德久夫婦收留。長今按照母親遺言，順利入宮當御膳房小宮女。長今与常人不同，她個性好奇，讀書用心，愛幫助別人，亦經常犯錯；她的常識較一般人丰富，對味覺更獨特敏銳。御膳房各人對長今另眼相看，特別是韓尚宮，對她更為愛惜。

在爭取御膳房最高尚宮競賽的那天，韓尚宮被崔判述及崔尚宮設下的奸計，延誤回宮的時間，長今只好代替韓尚宮跟崔尚宮比賽。中宗被長今做菜的真誠感動不已。韓尚宮終于當上御膳房的最高尚宮。長今得知韓尚宮是母親當內人時的好友，百感交集，兩人相認后，難掩興奮与悲傷的雙重情緒，相擁而泣，關系更密切。

崔尚宮不甘心在競賽中落敗，她處處打擊韓尚宮。多病的中宗洗過溫泉浴后，無故昏迷，崔判述和崔尚宮靈机一触，誣告是因吃下韓尚宮泡制的硫磺鴨子所致，結果韓尚宮和長今被判定為逆党，被流放到濟州島為官婢，韓尚宮更不幸在途中逝世。

在濟州島做官婢的長今，認識了一位名為張德的首醫女，并且跟隨她學醫。之后長今參加朝廷醫女訓練，以醫女身分進入內醫院，再次入宮。可惜崔尚宮并未放棄陷害長今的机會，她千方百計要把她赶出宮，可惜事与愿違。長今終于查清昔日中宗昏迷的真正原因，她大著膽子向中宗請求，為已去世的韓尚宮翻案，亦替被行私刑的母親洗脫冤情。

長今在宮中用心鑽研醫術，刻苦尋找治療各种疾病的處方；期間，她治好久醫不愈的王后娘娘、亦成功勸勉不肯就醫的王太后，慶原大君染上痘瘡，性命危在旦夕，長今細心找出治療的方法。內醫院的醫官及醫女，漸漸拋開成見，接受長今的醫術地位。最后長今憑個人的努力、精湛的醫術、無限的愛心，無私的關怀，成為朝鮮第一個女御醫，更被中宗命名為“大長今”，封為正三品堂上官。